人体是一个由组织、细胞、分子等多层次要素构成的复杂系统。发掘不同组织的细胞构成及其分子特征，解析组织、细胞、分子等多层次要素的系统关联，是阐释人类复杂系统运行机制以及疾病诊疗规律的基础，也是当前生物信息学、系统生物学、网络药理学等新兴学科关注的一个核心科学问题。

2019年，李梢教授课题组发表了国际首个胃组织单细胞图谱，率先建立胃炎癌转化单细胞网络，发现前移胃癌早诊时点的胃癌极早期细胞，并实现临床转化应用[1]。2022年5月，课题组又研制了解析人体组织-细胞-分子多层次生物网络的新算法，构建出胃炎癌转化“组织-细胞-分子”多层次生物网络，实现了胃炎癌转化网络调节机理的系统解析[2]。近日，李梢课题组应邀为Signal Transduction and Targeted Therapy（IF = 38.4）撰写“人类跨组织细胞图谱：朝向系统理解人体生理与疾病机理的里程碑式数据资源”（“Human cross-tissue cell atlases: unprecedented resources towards systematic understanding of physiology and diseases”）的研究亮点（Research Highlight）论文发表[3]。该文对近期发表在Science上人类跨组织细胞图谱研究[4-6]进行了总结与评述，并针对人体组织-细胞-分子多层次关联的系统解析提出了新见解（图1）。

图1. 人类跨组织细胞图谱解析框架

人类跨组织细胞图谱横跨30余种器官、涵盖了500余种细胞类型、超过100万个单细胞的转录组信息，为我们系统解析人体稳态和复杂疾病机理提供了前所未有的视角。在稳态条件下，跨组织细胞图谱可以被用来解析不同组织的细胞构成，识别组织中的稀有细胞群，进而解析同一细胞类型在不同组织间的共性与特异分子特征。以内皮细胞为例，研究发现其在不同组织表现出不同的分子特征，包括心脏内皮细胞具有代谢功能而肺部内皮细胞具有促血管新生的功能。在疾病条件下，跨组织细胞图谱可以被用来理解疾病与相关生物分子之间的系统关联，实现疾病表型-组织-细胞-分子的精准定位，进而揭示出疾病发生发展的内在机制。例如，通过解析遗传性肌肉疾病相关基因在不同组织相关细胞群的表达分布，揭示出不同表型的遗传性肌肉疾病相关的细肌细胞亚型; 通过分析慢性阻塞性肺病（COPD）相关GWAS位点在不同组织细胞群的富集程度，揭示出CPOD与Fibroblast的机制性关联。跨组织细胞图谱向涵盖人体所有细胞类型的人类细胞图谱构建迈出了一大步，为促进疾病机制精准解析与临床精准诊疗奠定了重要的基础。

本文也对跨组织细胞图谱构建与解析的深入研究进行了展望。一方面，跨组织细胞图谱构建需从单细胞转录组进一步拓展至其他组学层次，包括单细胞基因组、单细胞表观基因组等；另一方面，跨组织细胞图谱解析亟需从生物网络等系统生物学角度建立融合疾病表型、组织、细胞与生物分子等多层次信息的算法，为我们理解疾病多层次调控机理、发掘疾病精准诊疗生物标志物与干预靶点提供有力的支撑。同时，该图谱的构建也为我们深入认识不同器官肿瘤等疾病发生发展的共性规律提供了重要切入点。

清华大学自动化系博士后张鹏为论文第一作者，李梢教授为论文通讯作者。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-022-01201-w

参考文献：

1.Zhang P, Yang M, Zhang Y, Xiao S, Lai X, Tan A, Du S, Li S. Dissecting the single-cell transcriptome network underlying gastric premalignant lesions and early gastric cancer. Cell Reports 2019; 27,1934-1947

2.Siyu Hou, Peng Zhang, Kuo Yang, Lan Wang, Changzheng Ma, Yanda Li, Shao Li. Decoding multilevel relationships with the human tissue-cell-molecule network. Brief Bioinform 2022; bbac170. doi: 10.1093/bib/bbac170

3.Zhang P, Li S. Human cross-tissue cell atlases: unprecedented resources towards systematic understanding of physiology and diseases. Signal Transduction and Targeted Therapy 2022;7:352

4.Tabula Sapiens Consortium, Jones RC, Karkanias J, et al. The Tabula Sapiens: A multiple-organ, single-cell transcriptomic atlas of humans. Science. 2022;376(6594)

5.Eraslan G, Drokhlyansky E, Anand S, et al. Single-nucleus cross-tissue molecular reference maps toward understanding disease gene function. Science. 2022;376(6594)

6.Domínguez Conde C, Xu C, Jarvis LB, et al. Cross-tissue immune cell analysis reveals tissue-specific features in humans. Science. 2022;376(6594)