药物与靶标之间的激活/抑制是药物的两种作用机制类型，解析药物-靶标“激活/抑制”作用机制是药物研发的一个重要环节。目前药物和靶标之间的相互作用预测、药物作用的组学分析等算法发展迅速。然而，由于药物作用机制的复杂性和数据稀缺性，如何采用人工智能方法预测药物与靶标的“激活/抑制”作用机制？这一问题尚缺乏有效解决方法，是药物机制预测领域的一个较大挑战。

近期，清华大学李梢课题组提出了一个基于多视图深度学习的药物-靶标“激活/抑制”作用机制预测模型DrugAI，该模型首次实现药物-靶标“激活/抑制”作用机制的精准预测。结果表明DrugAI受试者工作特征曲线下面积(AUROC)、精确召回曲线下面积(AUPRC)高达0.97和0.95，相比基线方法提升13.56%和38.41%，同时该算法在中药活性成分机制预测上进行了应用和验证。2022年12月，该算法以“DrugAI: a multi-view deep learning model for predicting drug–target activating/inhibiting mechanisms”为题，发表于生物信息学权威刊物《Briefings in Bioinformatics》（IF=13.994）。

图1. 多视图深度学习模型DrugAI框架图：A. 特征提取。DrugAI分别对药物和靶标应用3种不同类型的特征提取方法，以获得6种视图，这些视图是表示药物或靶标不同特征的低维向量。B. 多视图特征。视图1-3：基于GNN、MACCS keys和网络嵌入的药物低维向量特征。视图4-6：基于网络嵌入、CNN和Conjoint triad 指纹图谱的靶标低维向量特征。C. 激活/抑制机制预测。DrugAI结合不同的视图来预测药物-靶标“激活/抑制”作用机制。D. 多重验证。预测的药物-靶标激活/抑制作用机制通过生物测定、文献和公共数据库进行验证。本研究通过数据筛选与整合，构建了药物-靶标“激活/抑制”作用机制的基准数据集，提出了一个多视图深度学习模型，通过整合药物化学结构和蛋白质序列的微观视图和药物靶标网络的宏观视图来破译药物-靶标“激活/抑制”作用机制（图1）。计算实验表明，结合微观结构信息和宏观网络信息的DrugAI模型在性能上优于现有模型，具有良好的模型鲁棒性和泛化性。该研究利用生物医学文献、PubChem公开数据，验证了DrugAI预测药物-靶标“激活/抑制”作用机制的良好结果。进而，该研究利用DrugAI计算预测结合实验验证，首次发现温性中药活性成分羌活醇（notopterol）、 α-细辛脑（α-asarone）能够激活辣椒素受体TRPV1，揭示了部分温热中药成分的作用机理。研究表明，DrugAI 是一个新颖的药物-靶标“激活/抑制”作用机制预测方法，有助于进一步解析中西药物的作用机制（图2）。

图2. DrugAI预测结果的独立验证：A-F. 在瞬转人源TRPV1的HEK293细胞上，运用全细胞膜片钳技术，细胞维持电压Vhold设定为-80mV, 在Vhold的基础上间隔1s给与细胞一个从-100mV到+100mV连续电压斜坡（voltage ramp）刺激，结果显示，预测的羌活醇(A)和α-细辛脑(D)以浓度依赖性方式激活TRPV1通道产生明显的跨膜电流，该跨膜电流与TRPV1激动剂辣椒素诱发的电流在电流-电压关系(B，E)上类似。羌活醇(C)的EC50值为9.9μM，α-细辛脑(F)的EC50值为1.7μM。G. DrugAI预测的部分药物-靶标激活/抑制网络。清华大学自动化系博士生张斯琴、博士后杨扩、北京中医药大学东直门医院刘珍洪为论文共同第一作者，李梢教授为论文通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金委国际合作项目等的资助。清华大学李梢课题组长期致力于从生物网络角度理解中西医药的系统调节机理，提出了“网络靶标”理论，建立了以网络关系推断为核心的系列高精度算法，研制成中西医药分子网络导航系统——UNIQ系统，并在胃癌极早期防治、中药精准研发等方面取得系列成果。DrugAI算法将网络关系推断拓展到解析药物激活/抑制作用机制，为进一步丰富UNIQ系统、智能解析中西医药的生物基础提供了新方法。

参考文献：

Siqin Zhang, Kuo Yang, Zhenhong Liu, Xinxing Lai, Zhen Yang, Jianyang Zeng, Shao Li. DrugAI: a multi-view deep learning model for predicting drug–target activating/inhibiting mechanisms, Briefings in Bioinformatics, 2022, bbac526, https://doi.org/10.1093/bib/bbac526